契沖の文献考証と師・賀茂真淵の古道説を継承し^{[注 1]}、国学の発展に多大な貢献をしたことで知られる^[5]。宣長は、真淵の励ましを受けて『古事記』の研究に取り組み、約35年を費やして当時の『古事記』研究の集大成である注釈書『古事記伝』を著した^[5]。『古事記伝』の成果は、当時の人々に衝撃的に受け入れられ、一般には正史である『日本書紀』を講読する際の副読本としての位置づけであった『古事記』が、独自の価値を持った史書としての評価を獲得していく契機となった。

本居宣長は、『源氏物語』の中にみられる「もののあはれ」という日本固有の情緒こそ文学の本質であると提唱し、大昔から脈々と伝わる自然情緒や精神を第一義とし、外来的な儒教の教え（「漢意」）を自然に背く考えであると非難し^{[注 2]}、中華文明を参考にして取り入れる荻生徂徠を批判したとされる^{[注 3]}。

また、そのような儒教仏教流の「漢意」を用いて神典を解釈する従来の仏家神道や儒家神道を強く批判し、神道は古事記などの神典を実証的・文献的に研究して明らかにするべきだと主張した。そして、日本は古来より儒仏のような教えという教えがなくても、天照大御神の御孫とともに下から上まで乱れることなく治ってきたとして、日本には言挙げをしない真の道があったと主張し、逆に儒教や仏教は、国が乱れて治り難いのを強ちに統治するために支配者によって作為された道であると批判した^[6]。また、儒教の天命論についても、易姓革命によって前の君主を倒して国を奪い、新しく君主になった者が自己を正当化するための作為であると批判した^[6]。さらに、朱子学の理気二元論についても、儒学者達が推測で作り上げた空論であると批判、世界の事象は全て日本神話の神々によって司られているものだと主張し、世界の仕組みを理屈で解釈することはさかしらの「からごころ」であり神々に対する不敬であるとした^[6]。

ただし、本居宣長は上述の通り現実を全て神の御仕業と捉えたため、時々の社会体制も全て神が司っているので人は時々の社会体制に従うべきだとも主張している。漢意を重んじる誤りのある現実社会もまた神により司られているため重んじるべきだとし^{[注 4]}、今の制度を上古のようにするために変革しようとすることは「今の神の御仕業に背くこと」として批判し、自らが理想視した「古道」を規範化して現実の政治を動かそうとすることは徹底的に否定した^[7]。そして、道は上が行い下に敷き施すものであるため、上古の行いにかなうからといって世間と異なることをしたり、時々の掟に反することをすることは間違いであり、下たるものは上の掟に従って生活することこそが古道であると主張した^[8]。

また、本居宣長は、紀州徳川家に贈られた「玉くしげ別本」の中で「定りは宜しくても、其法を守るとして、却て軽々しく人をころす事あり、よくよく慎むべし。たとひ少々法にはづるる事ありとも、ともかく情実をよく勘へて軽むる方は難なかるべし」とその背景事情を勘案して厳しく死刑を適用しないように勧めている。

寛延元年（1748年）、19歳のとき、伊勢山田の紙商兼御師の今井田家の養子となるが、3年後、寛延3年（1750年）離縁して松坂に帰る。このころから和歌を詠み始める。